白癜风靶向抗氧化治疗的研究进度

    白癜风是一种色素脱失性疾病，由表皮黑素细胞选择性破坏引起。全球发病率约为0.5%至2%。疾病的发病机制复杂，包括氧化应激、自身免疫反应、炎症介质的产生和代谢障碍等因素。氧化应激是导致白癜风患者黑素细胞变性的主要原因，可以直接损伤脂质和蛋白质，导致黑素细胞功能障碍或细胞凋亡，同时还会引发自身免疫反应，导致黑素细胞受到细胞毒性的影响。

    目前，抗氧化疗法已经成为白癜风治疗的研究热点。传统的抗氧化疗法包括假性过氧化氢酶、α-硫辛酸、维生素和矿物质等，然而这些常规方法并不能精准地作用于相关靶点，效果并不理想。近年来，随着对白癜风氧化应激相关信号通路的深入研究，新型的靶向抗氧化疗法不断涌现。以下是对这些新型治疗方法的概述。

    核转录因子E2相关因子2（Nrf2）是机体主要调节氧化应激反应的因子，由5个Nrf2-ECH同源结构域（NEH）和1个碱性亮氨酸拉链结构域（bZIP）组成。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）与Nrf2的NEH2区结合形成Keap1-Nrf2复合物，该复合物稳定存在于胞浆中，并与E3泛素连接酶结合，从而促使Nrf2泛素化降解。

    当细胞遭受氧化压力时，Keap1-Nrf2复合物分离，Nrf2进入细胞核与抗氧化反应元件(AREs)结合，启动超过200种抗氧化酶和解毒剂的转录，有助于维持细胞稳定并保护免受氧化损害。

阿法诺肽

阿法诺肽(afamelanotide)是一种人工合成的类似于α-黑素细胞 ** 激素(α-MSH)的物质，具有促进黑素细胞增殖、抗氧化、DNA修复和抑制炎症作用。研究显示皮下注射α-MSH类似物可以提高黑素细胞和角质形成细胞中Nrf2水平，从而减少ROS堆积并抑制局部炎症反应。然而，目前关于阿法诺肽治疗白癜风的最佳剂量尚待进一步研究证实。

辛伐他汀

辛伐他汀(simvastatin)是 ** 食品和药物管理局(FDA)批准的一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶 ** ，用于治疗高胆固醇血症。

李春英等研究发现，使用0.1～1.0μmol/L的辛伐他汀对黑素细胞进行预处理可以增加黑素细胞活性并抑制H2O2诱导的细胞凋亡。该研究小组还指出，辛伐他汀以甲羟戊酸盐的方式激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)并上调p62，这些相互作用共同激活Nrf2/ARE信号通路，提高抗氧化酶表达，减少细胞内ROS聚集，暗示辛伐他汀可能是治疗白癜风的潜在抗氧化剂。

银杏叶提取物

银杏叶提取物(EGb761)是一种广为人知的抗氧化物质，可用于治疗多种氧化应激相关疾病，如脑卒中、心血管疾病和老年痴呆症。研究表明，EGb761中的萜类化合物银杏内酯可以激活抗氧化酶表达并抑制内质网应激，而银杏内酯B、C、J和M可以中和自由基。有研究证实，EGb761通过上调Nrf2及其下游抗氧化基因的表达来保护黑素细胞免受氧化损伤。

尽管EGb761已广泛用于治疗氧化应激相关疾病，并且具有显著的安全性和有效性，但目前关于EGb761治疗白癜风的研究样本量较小，需要进一步进行大规模临床试验以确定其疗效、不良反应和安全用药范围。

大气压冷等离子体

大气压冷等离子体(cold atmospheric plasma, CAP)是一种温度接近室温的电离气体，可用于治疗皮肤创伤、皮肤癌和银屑病等。研究发现CAP射流可以增加一氧化氮的生成，从而促进黑色素细胞分化，为色素脱失性疾病的治疗提供了创新策略。CAP可能是治疗白癜风的新型疗法，但需要进一步研究以充分阐明其作用机制和具体治疗方案。

MAPKs信号通路

MAPKs信号通路是黑色素生成的经典途径之一，主要由细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38MAPK组成。研究发现，ROS可以上调p38MAPK和JNK的表达从而诱导细胞凋亡，提示MAPKs通路参与传导氧化应激反应。

    最近的一项研究发现，黑素细胞在经过H2O2处理后，免疫印迹结果显示ERK1/2和p38MAPK的磷酸化水平增加。通过预处理ERK1/2和p38MAPK后发现，细胞凋亡水平降低，表明ERK1/2和p38MAPK通路可以响应白癜风氧化应激的重要信号转导途径。抑制MAPKs通路的激活可能是治疗白癜风的潜在方法。

米诺环素

具有抗氧化能力的抗生素，可以抑制自由基生成和脂质过氧化。一项体外实验表明，米诺环素可以明显抑制JNK和p38MAPK的激活，从而减少H2O2诱导的黑素细胞凋亡。口服米诺环素可能成为治疗白癜风的有效方法，但需要进行更多的临床研究来评估其与其他治疗方式联合应用的可行性以及长期使用的安全性。

AcEGCG

具有抗氧化和抗炎作用的物质，全乙酰化EGCG(AcEGCG)是经过乙酰化修饰的衍生物。研究表明，外用5%AcEGCG乳膏治疗白癜风患者可以在4周和6周后观察到皮损明显复色且停止进展，治疗期间未发生不良反应。 AcEGCG和EGCG都是治疗白癜风的有效药物，AcEGCG效力优于EGCG，但还需要进一步研究以确定其最佳有效剂量。

2,3,4,4-四氢查耳酮

具有良好抗氧化能力的类黄酮化合物，可能是治疗白癜风的潜在化合物。然而，目前尚无相关的临床研究报告，其作用机理、可行性和安全性仍需进一步探索。

PI3K/Akt信号通路

在细胞增殖、分化、代谢和凋亡过程中发挥重要作用。活化PI3K/Akt可以抑制促凋亡蛋白Bax的表达，促进抗凋亡蛋白Bcl-2和抗氧化酶的表达，从而抑制细胞凋亡，降低氧化应激反应。因此，针对PI3K/Akt信号通路的靶向治疗可能是减少氧化应激诱导黑素细胞损伤的新途径。近年来，针对这一信号通路治疗白癜风的抗氧化剂包括间充质干细胞、京尼平苷等。

间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）

是一种成体非造血干细胞，具有自我更新能力和多向分化潜能。研究发现脂肪间充质干细胞条件培养基可以降低细胞内的ROS含量，增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，从而对抗紫外线诱导的氧化损伤。张力蛋白同源物基因（PTEN）是重要的肿瘤抑制因子之一，与多种细胞活动相关。PTEN抑制第二信使磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）磷酸化，负向调控PI3K/Akt信号通路。

京尼平苷（Geniposide）

从栀子花果实中提取的环烯醚萜苷类化合物，具有抗炎、抗氧化和促进黑素生成作用。研究显示京尼平苷可以缓解H2O2诱导的氧化应激损伤，并激活PI3K/Akt通路来抑制黑素细胞凋亡和提高抗氧化酶活性。此外，京尼平苷还可通过激活 PI3K/Akt信号通路促进黑素细胞增殖。这些作用可以被PI3K ** LY294002阻断，说明京尼平苷通过激活这一途径发挥作用。

Wnt/β-catenin信号通路

能激活MITF和酪氨酸酶的转录，促进黑色素生成。研究表明维生素D可以通过激活Wnt/β-catenin信号通路减少黑素细胞内ROS积聚。另一项研究发现豪火针可以通过激活Wnt/β-catenin通路促进小鼠毛囊黑素干细胞增殖分化，为微创疗法在白癜风治疗中的应用奠定了基础。

RIP1/MLKL信号通路

介导程序性坏死，有研究发现氧化应激可以通过激活该通路诱导黑素细胞发生程序性坏死，为新的白癜风治疗思路提供了可能性。

总的来说，针对白癜风的氧化应激机制的研究不断深入，靶向抗氧化治疗方法逐渐涌现。然而，各信号通路及靶点的研究仍处于初级阶段，需要进一步探索各通路之间的交互作用，并进行大样本研究验证靶基因的表达，以提供更加特异、高效和安全的治疗策略。未来应加强大样本临床研究，探索更多靶向联合疗法，为临床治疗白癜风提供更优化的方案。

参考文献：

1.娜依马·马木提，胡雯，康晓静.白癜风靶向抗氧化治疗研究进展[J/OL]．中国皮肤性病学杂志. https://doi.org/10.13735/j.cjdv.1001-7089.202212019

2.王琪, 倪清蓉, 姜兆婷, 等. 抗氧化因子Nrf2对H2O2诱导的人黑素细胞氧化应激水平和抗氧化基因表达的影响[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2022, 36(7):744–750.

4.更多参考文献略。